Ученые Университета Флиндерса в Австралии впервые раскрыли, как тау-белок, который в норме стабилизирует цитоскелет нервных клеток, превращается в характерную для болезни Альцгеймера патологическую форму, убивающую нейроны. Кроме того, одна единственная мутация в гене тау-белка отменяла симптомы в мышиной модели заболевания. Результаты исследования, опубликованные в журнале Science Advances, могут быть использованы в разработке терапевтических препаратов, предотвращающих развитие смертельной деменции, от которой сейчас во всем мире страдает 50 миллионов человек.
При болезни Альцгеймера в клетках мозга пациентов наблюдаются гиперфосфорилированные формы тау-белка, которые скапливаются в сгустки, называемые нейрофибриллярными клубками. Поскольку накопление клубков связано с прогрессированием тяжелых когнитивных нарушений, тау-белки считаются главной мишенью для прогностических и терапевтических разработок. В то же время по-прежнему неизвестен механизм чрезмерного насыщения тау-белков фосфатными группами.
Исследователи провели скрининг сайтов фосфорилирования (фосфосайтов) у тау-белков эмбриональных клеток почек человека 293T, при этом особое внимание уделялось тем участкам, которые были обогащены аминокислотными остатками серина (S), треонина (T) и пролина (P), связанными с фосфатными группами. Эти аминокислоты образуют в тау-белке 17 различных сайтов фосфорилирования (обозначаемых как SP или TP), которые играют важную роль для функционирования самого белка.
Оказалось, что в тау-белке присутствует сложная сеть дальнодействующих взаимосвязей между различными фосфосайтами. Эти связи достигаются через влияние одного фосфорилированного сайта на активность киназ — ферментов, осуществляющих присоединение фосфатных групп к другим сайтам. Связывание фосфатных групп с так называемыми «мастер-сайтами» (треонин-50, треонин-69, треонин-181 и треонин-205) вызывает избыточное фосфорилирование остальных сайтов.
Исследователи также провели эксперименты на трансгенных мышах, клетки которых синтезировали бета-амилоиды и тау-белки. У грызунов развивались симптомы, аналогичные симптомам болезни Альцгеймера у людей, например, дефицит памяти. Если же ученые вносили точечную мутацию, которая удаляет из белка 181-ую аминокислоту (треонин-181), то у животных не наблюдалось гиперфосфорилирование тау-белка, а также отсутствовали значительные когнитивные нарушения.
По словам авторов работы, выявленный ими механизм может быть вовлечен не только в прогрессирование болезни Альцгеймера, но и в другие неврологические расстройства, в том числе болезнь Паркинсона, хронические травмы головного мозга и инсульт. Подавление фосфорилирование может затормозить токсичное действие тау-белков на нейроны и остановить деменцию, однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше охарактеризовать роль фосфосайтов в развитии нейродегенеративных расстройств.